칼만 증후군은 1944년 미국의 유전의학자 칼만 (Kallmann)에 의해 기술된 희귀성 유전질환으로, 시상하부로 알려져 있는 생식세포를 생산하는 기관이 제 기능을 하지 못하는 성선기능저하증 (hypogonadism)으로 인해 발생하며 후각 소실 (anosmia)이 나타나는 것이 특징인 질환입니다. 정자와 난자 세포 및 호르몬 기능이 손상되어 사춘기와 성장이 지연되고 불임이 될 수 있습니다. 이 질환은 남성과 여성 모두에게 영향을 미치지만 남성에서 약 5배 이상 더 많이 나타나는 것으로 보고되고 있습니다.
칼만 증후군을 앓고 있는 환자들은 후각을 감지하는 뇌의 한 부분인 후각뇌(rhinencephalon)에 이상이 생겨서 시상하부 (hypothalamus)와 뇌 밑에서 호르몬을 혈액으로 방출하는 뇌하수체 (pituitary gland)와의 교류에 장애가 발생합니다. 즉 생식기관을 자극하는 호르몬인 성선자극호르몬분비호르몬 (gonadotropin releasing hormone, GnRH) 분비의 이상으로 인해 남성과 여성의 생식기관을 자극하는 호르몬이 나오지 않게 되어 2차성징에 이상이 생기고 불임증이 나타나게 됩니다.
칼만 증후군은 상염색체 우성, 상염색체 열성 또는 X 염색체 연관 (X-linked) 열성으로 유전되기도 하며 특별한 이유 없이 새로운 돌연변이에 의해서 발생하기도 합니다. 그리고 X 염색체 연관 (X-linked) 열성으로 유전되는 경우 원인이 되는 유전자는 Xp22.3에 위치하고 있으며 “KAL1 유전자”로 불립니다. KAL1 유전자는 anosmin-1이라는 단백질을 암호화하는데 KAL1 유전자에 이상이 생기게 되면서 anosmin-1 이라는 단백질에 영향을 미치게 됩니다. Anosmin-1은 배아 형성 단계에서 후각신경의 축삭돌기 (axon)를 후각망울 (olfactory bulb) 쪽으로 이동시키는데 필요한 단백질로서 GnRH를 생산하는 신경세포는 후각신경의 축삭돌기를 따라 이동하는데 중요한 역할을 하게 되는데 이때 anosmin-1을 필요로 하게 됩니다. 하지만 칼만 증후군의 경우 이러한 anosmin-1의 기능에 문제가 생기면서 후각발달에 영향을 미치고 성선기능저하증이 나타나게 됩니다.
칼만증후군은 3가지 유형에 따라 가장 흔한 유형은 KAL1 유전자 돌연변이로 X 염색체에 위치하며 열성 유전을 하게 됩니다. 2번째로 흔한 유전자 이상은 KAL2 돌연변이로 8번 염색체에 존재하며 상염색체 우성으로 유전하며 가장 드문 형태는 KAL3 유전자 돌연변이로 상염색체 열성으로 유전되지만 염색체 위치는 확인되지 않은 실정입니다.
칼만 증후군의 증상들은 복합적으로 나타나게 됩니다. 여성의 난소와 남성의 고환이 제 기능을 하지 못해 성장과 성적 발달이 지연되게 되면서 사춘기를 경험하지 못하거나 불완전한 사춘기를 경험하게 됩니다. 성선기능저하증과 관련하여 나타나는 증상은 남성과 여성에 따라 각각 아래와 같이 나타납니다.
여성에서는 다음과 같은 증상이 나타납니다.
남성에서는 다음과 같은 증상이 나타납니다.
칼만 증후군을 가진 남성과 여성 환자들은 후각에 심한 장애를 보이거나 후각이 완전히 상실되는 후각 소실 (anosmia)을 보이게 되며 성선기능저하증이 없이 후각 소실 증상만 보이는 환자도 있습니다. 환자들에게 색맹, 입술갈림증 (cleft lip) 또는 입천장갈림증 (구개열: cleft palate), 청력상실 및 비정상적인 신장의 발달이나 신장의 무발생증 (kidney agenesis)이 나타날 수 있습니다. 환자들 중 선천성 심장질환이 있는 경우 호흡곤란, 피로, 실신 등의 증상이 동반되어 나타날 수 있습니다.
심각한 형태의 칼만 증후군은 골격계에 이상과 정신지체가 나타날 수 있습니다. 손가락의 경우 네 번째 손가락이 짧을 수 있고 손가락이나 발가락이 붙는 손발가락 붙음증 (합지증: syndactyly)이 있을 수 있습니다. 두개골이나 얼굴이 비대칭적일 수 있습니다. 하지의 부분적 또는 전체 근육 마비가 오는 경직성 하반신마비 및 간질이 아주 드물게 나타날 수 있습니다.
일반적으로 칼만 증후군 환자들은 사춘기에 발육 지연을 보이면서 발견됩니다. 환자들은 혈액검사에서 남성호르몬인 테스토스테론 (testosterone), 여성호르몬인 에스트로겐 (estrogen), 황체호르몬 (LH), 여포자극호르몬 (FSH)이 감소되어 있으며 남성 환자의 정액 검사 시 정자 수가 매우 감소되어 있거나 아예 없는 무정자증을 보일 수 있습니다.
칼만 증후군 환자의 후각기능 감퇴 여부는 환자의 눈을 가린 후 냄새를 제대로 맡는지 확인해 볼 수 있으며 자기공명영상 (MRI)를 통해 후각망울(olfactory bulb)이 보이지 않는 등 후각신경계 이상 소견을 발견하게 되는데 칼만 증후군 환자의 75%에서 발견될 수 있습니다.
또한 손과 손목에 X-선을 촬영하여 골연령을 측정할 수 있는데 이 때 골성숙도가 지연되어 있음을 알 수 있습니다.
이 밖에 유전자 검사를 실시할 수 있는데 칼만 증후군은 KAL1 유전자의 돌연변이로 나타날 수 있으므로 이 유전자의 돌연변이 여부를 확인함으로써 확진이 가능합니다.
사춘기 이후의 모든 칼만 증후군 환자는 특별한 금기가 아니라면 성호르몬 대체 요법을 시행하는 것이 치료의 원칙입니다. 2차 성징과 성적 기능을 자극하기 위해 황체형성호르몬분비호르몬 (Lutenizing hormone-releasing hormone: LHRH)을 사용하여 성공적인 치료효과를 볼 수 있습니다. 남성과 여성의 생식능력을 향상시키기 위해 성선자극호르몬분비호르몬 (GnRH)을 사용하며 남성의 정자 생산을 자극하는 효과를 얻을 수 있습니다. 남성에게는 융모성 성선자극 호르몬 (human chorionic gonadotropin, hCG)을 투여하며 여성에게는 페경여성성선자극호르몬 (human menopausal gonadotropin, hMG)을 투여할 수 있습니다.
골다공증은 성호르몬 대체요법으로 예방 또는 치료가 가능한데 특히 골다공증이 있는 칼만 증후군 환자들은 적절한 칼슘과 비타민 D를 섭취하는 것이 중요합니다. 골다공증 치료를 위해 비스포스포네이트 (bisphosphonate)나 칼시토닌 (calcitonin) 처방을 고려할 수 있지만 일반적으로 성호르몬을 보충하면 그 자체로 골다공증은 호전될 수 있습니다.
구개 파열이나 갈라진 입술 등 에는 외과적 수술이 필요할 수도 있습니다.
가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 될 것이며, 환자가 원할 경우 생식계 내분비계 전문가와의 상담과 시험관 시술을 통한 2세 계획도 가능하며(성공률 70%) 환자 자신이 겪고 있는 문제로 정신적인 고통을 받고 있다면 행동 수정요법이나 정신과적인 상담이 도움을 줄 수 있습니다.
